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Degraducer® Technology
지금까지의 저분자화합물은 질병 관련 단백질의 기능을 저해하는데 초점이 맞추어져 있었으나, 새로운 개념으로 질병 관련 단백질 자체를 제거하는 선택적 단백질 분해 방법이 부상하고 있습니다. 그리고 이는 기존에는 접근할 수 없었던(undruggable) 질병 타겟의 제거 뿐만 아니라 기 개발된 약물의 내성을 극복할 수 있는 전략으로 대두되고 있습니다.

세포 내 단백질 분해는 리소좀과 프로테아좀에 의한 두 가지 경로를 통해 이루어지는데, 세포 단백질의 대부분은 유비퀴틴에 의해 표지된 후 프로테아좀에 의해 세포질과 핵에서 분해되며, 이러한 정화 과정을 ubiquitin-proteasome system (UPS)이라고 합니다.

Degraducer® 기술은 세포내 정화 과정인 UPS 시스템을 활용한 기술로서, 표적 단백질과 결합하는 “리간드”, E3 ubiquitin ligase와 결합하는 “바인더”를 링커로 연결한 이중기능 유기저분자 (bifunctional small molecule)입니다. 즉, 단백질 분해 체계를 시작할 수 있는 E3 ligase 가까운 곳에 분해 대상으로 삼은 질병 관련 표적 단백질을 결합해 둠으로써, 표적 단백질을 손쉽게 분해하고 이를 통해 원하는 치료 효능을 기대하는 강력한 저해제 기술입니다.
Medicinal chemistry
단백질 구조 정보를 기반으로 최적의 protein binder 및 linker length/vector/property를 설정하여 rational design을 수행하고, 다양한 E3 ligase binder & linker library를 구축하여 효율적으로 다수의 TPD (Target Protein Degradation) 화합물을 합성하고 있음. 또한 beyond rule of 5 영역의 화합물이 적합한 DMPK profile 및 drug-likeness를 유지하기 위해 필요한 물성 정보를 축적하여 과학적인 lead optimization 연구를 진행 중임.
Structural information
Target protein 과 E3 ligase 간의 적절한 ternary complex 가 형성되어야 efficient target degradation이 일어나기 때문에 rationale design 을 하는데 있어서 warhead 가 target protein에 binding하는 mode에 대한 정보를 알고 접근하는 것이 중요함. 이러한 측면에서 structural information of target protein 이 매우 중요하며, 내부 전문성 및 외부 연구기관과의 협력으로 구조정보 기반의 TPD 개발을 하고 있음.
CADD (In silico screening)
Structural 정보가 알려진 protein target 의 경우에는 in silico screening을 통해 새로운 binder 발굴을 하기도 하고, 적절한 linker design 을 위한 기반정보를 얻을 수 있음. 또한 mutant coverage 효율 증대 또는 selectivity를 증대시킬 때에도 in silico modeling 을 통해 화합물과 단백질 구조적 특성을 파악하여 TPD design 미세조정의 clue를 얻을 수 있으며, 이러한 기반정보를 국내 top 수준의 학자와 협력하여 얻고 있음.
Biological assay
합성된 TPD 성능을 screening 하는데 있어서는 accuracy와 reproducibility 가 중요한데 당사는 빠른 시간내에 수준 높은 데이터를 얻고 분석가능한 인적, 물적 resource가 잘 갖춰져 있음. 또한 target 과 E3 ligase 간의 상호작용에 대한 연구 노하우를 쌓아가고 있으며 in vitro 부터 in vivo 까지 연속성 있는 연구로 질적으로나 양적으로나 수준 높은 연구개발이 진행 중임.
Novel HTS system
Undruggable target 으로 알려져 있는 oncoprotein 들이나 binder가 존재하지 않는 새로운 E3 binder 발굴을 위해서는 HTS 방법으로 독창적인 binder 발굴이 필수적임. Novel HTS system 을 보유하고 있는 유수의 institute 와 협력하여 undruggable target 과 신규 E3 binder 에 대한 hit를 찾고 검증하는 일을 진행 중임.
Owned E3 Ligase binder
TPD 개발시 우수한 효능을 보이는 다양한 종류의 CRBN binder 뿐만 아니라, IP로 보호되는 독창적인 당사의 CRBN binder 까지도 design pool에 포함되어 있기 때문에 TPD 개발시 보다 다양하고 유용한 선택지를 보유하고 있음. 뿐만 아니라, 차별화된 프로파일을 가진 신규 E3 binder 발굴을 위한 연구를 다수 진행 중이며 단계적으로 성과가 도출되고 있음.
Scientific Publications
Novel E3 ligase binders for undruggable targets
Targeted protein degradation in oncology: current status and future directions
Psychosocial effects of drug A on schizophrenia patients: a multicenter randomized controlled trial